Zamość prawa miejskie uzyskał w 1580 roku, na mocy przywileju lokacyjnego wystawionego przez kanclerza i hetmana wielkiego koronnego Jana Zamoyskiego. W roku 1589 miasto zostało stolicą założonej przez jego właściciela Ordynacji Zamojskiej. Wiek XVII był okresem największego i najszybszego rozwoju miasta. Osiedlała się tu nie tylko ludność polska, ale również wielu innych narodowości. Miasto musiało się jednak zmagać z licznymi najazdami, m.in. Kozaków pod dowództwem Bohdana Chmielnickiego w 1648 roku oraz podczas potopu w 1656 r. przez wojska szwedzkie, którym podobnie jak Kozakom nie udało się zdobyć miasta. Dopiero podczas wielkiej wojny północnej Zamość został zajęty przez wojska szwedzkie i saskie. W połowie XVIII wieku przeprowadzono reformę założonej już w 1594 r. Akademii Zamojskiej (wykładał na niej m.in. Stanisław Staszic), ale po zajęciu miasta przez Austriaków w wyniku I rozbioru (1772 r.) została zamknięta (1784 r.). W 1809 roku Zamość przyłączono do Księstwa Warszawskiego, a po kongresie wiedeńskim do Królestwa Polskiego, uzależnionego od Rosji. W 1821 roku rząd ówczesnego królestwa odkupił miasto i zmodernizował zamojską twierdzę. Dokonano wówczas przebudowy wielu budynków, przez co utraciły one w dużym stopniu swój pierwotny wygląd i styl. Zmodernizowana Twierdza Zamość odegrała dużą rolę w trakcie powstania listopadowego i skapitulowała jako ostatni polski punkt oporu. Po stwierdzeniu nieprzydatności twierdz z dziełami obronnymi, w 1866 r. skasowano twierdzę zamojską, co dało początek przestrzennemu rozwojowi miasta. W okresie I wojny światowej do Zamościa doprowadzono linię kolejową (1916 r.). Po odzyskaniu niepodległości Polski, w 1918 r. doszło tu do komunistycznej rewolty stłumionej przez oddziały wojskowe pod dowództwem majora Lisa-Kuli, a dwa lata później miasto okrążyła sowiecka armia, której ataki również zostały zatrzymane. Dwudziestolecie międzywojenne to okres rozwoju miasta, poszerzano jego granice, powstawało wiele nowych instytucji i ośrodków, szczególnie związanych z życiem kulturalnym i oświatowym. We wrześniu 1939 roku do Zamościa wtargnęli Niemcy, na krótko także wojska radzieckie. Podczas II wojny światowej na Rotundzie utworzono obóz zagłady, gdzie zginęło ponad 8 tysięcy ludzi, oraz obozy jeńców radzieckich i obóz tymczasowy dla wysiedlonych mieszkańców Zamojszczyzny (w tym dla licznych dzieci Zamojszczyzny). W czasie okupacji niemieckiej na Zamojszczyźnie miała miejsce masowa akcja wysiedleńcza prowadzona przez Niemców, dążących do stworzenia tu niemieckiego osadnictwa jako przyczółka do germanizacji Wschodu, dlatego okolice Zamościa były terenem wielu walk partyzantów AK, GL/AL BCh (powstanie zamojskie). Zamość został zdobyty przez wojska radzieckie i przez współdziałających z nimi żołnierzy Armii Krajowej w lipcu 1944 r. Po wojnie nastąpił dynamiczny rozwój miasta, w latach 1975-1998 Zamość był stolicą województwa zamojskiego, a od 1999 roku ponownie stał się miastem powiatowym w województwie lubelskim.